Miután a második világháború a nácik győzelmével záródott, a német haderő nem állt meg Európa bekebelezésénél, hanem átterjesztette hatalmát Amerikára is. 1961-re a ma ismert Amerikai Egyesült Államok területének egy jelentős része a Harmadik Birodalom fennhatósága alá került, de amíg egy Blazkowicz is él a világon, addig ez nem maradhat így.
A Wolfenstein II: The New Colossus-ban újra BJ Blazkowicz, vagy ahogyan Amerikában ismerik „Terror-Billy” felett vehetjük át az irányítást annak érdekében, hogy felvegye a kesztyűt az országot megszálló német katonákkal, akik között ezúttal is felfedezhetünk majd különféle szuperegységeket, gépszörnyeket és egyéb ijesztő ellenfeleket.
