Évekkel azt követően, hogy a Third Street Saints elfoglalta magának Stilwatert, utcai bandából kereskedelmi márkanévvé váltak; a Saints sportcipők, Saints energiaitalok és a Johnny Gat bólogatós figurák bármelyik boltban kaphatók.
A Saints lett Stilwater királya, de híresség státuszuk nem maradt észrevétlen. A Syndicate, egy legendás bűnöző-testvériség, melynek világszerte vannak figurái a játékban, szemet vetett a Saintsre és sarcot követel. Nem lévén hajlandó behódolni a Syndicate-nek, Steelportba, a Syndicate uralma alatt vergődő bűntanyává vált egykor büszke világvárosba teszed át a hadszínteret.
Ejtőernyőzz harckocsival, kérj műholdirányítású légicsapást egy mexikói birkózócsapatra, és védekezz egy magasan képzett katonai egység ellen csupán egy szexjátékkal a valaha látott legelvetemültebb játékhelyzetekben, egész Steelportot lángokba borító utcai háborút robbantva ki.
