Két évtized telt azóta, hogy a démoni lordok Daiblo, Mephisto és Baal a démoni seregeik közreműködésével elpusztították Sanctuary világát. Mindez már csak emlék a rég elmúlt időkre még azoknak is, akik a Gonosszal szembe mertek szállni.
Deckard Cain visszatér a Tristam katedrális romjaihoz, utasításokat keresve, hogyan tudna szembeszállni az új gonosz eljövetelének jeleivel. Válaszok helyett azonban a mennyből lövellő pokoli lángokat lel. A tűz újra felébreszti az ősi gonoszt, és egyúttal újra összehívja a hősöket a halandó világ megmentésére, a gonosz egyre növekvő ereje ellen.
